Nu de eerste COVID-vaccins zijn goedgekeurd, zullen lopende studies een paar moeilijke keuzes moeten maken

Heel wat mensen hebben hooggespannen verwachtingen over de mogelijkheid om op korte termijn een vaccin te kunnen krijgen tegen het SARS-CoV-2 virus, de oorzaak van COVID-19. Of die verwachtingen al dan niet zullen worden ingelost, zal spijtig genoeg in grote mate afhangen van de ‘geboorteloterij’: de rijkste landen hebben reeds een claim gelegd op meer dan de helft van alle vaccindosissen die in de loop van volgend jaar op de markt zullen komen, wat zou moeten volstaan om al hun burgers meermaals te vaccineren. In de ontwikkelingslanden zullen sommige landen in het beste geval twintig procent van hun bevolking in de loop van volgend jaar kunnen vaccineren, terwijl men in heel wat andere landen zal moeten wachten tot 2024.

‘Gebruik in noodtoestand’

De nooit eerder geziene snelheid van het ontwikkelingsproces van sommige van de kandidaat-vaccins heeft ertoe geleid dat momenteel reeds twee vaccins op het punt staan geïntroduceerd te worden in de klinische praktijk. In ons land zullen, na de vaccinatie vanaf begin januari van bewoners en personeel van woonzorgcentra en van het personeel van de ziekenhuizen en de eerstelijnszorg (fase 1a), naar verluidt vanaf een tweetal maanden later, de andere prioritaire groepen aan de beurt komen (fase 1b). Het Amerikaans geneesmiddelenagentschap (FDA) verleende een speciale “gebruik in noodtoestand”-goedkeuring voor het vaccin van Pfizer-BioNTech, dat momenteel in de VS wordt uitgerold. Dit is een versnelde goedkeuringsprocedure die gepaard gaat met de verplichting voor de producent om ook na het op de markt brengen van het product verder data te blijven verzamelen om zicht te krijgen op o.a. de effectiviteit van het vaccin in verschillende subpopulaties, de duur van de effectiviteit, en de impact van het vaccin op virusoverdracht. Ook voor het vaccin van het bedrijf Moderna, dat eveneens werd ontwikkeld via de toepassing van een nieuwe benadering (mRNA-technologie) heeft de FDA ondertussen een dergelijke goedkeuring verleend. Het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) en de Europese Commissie kondigden op 21 december de goedkeuring aan van het Pfizer-BioNTech vaccin.

Veiligheid

Wat betreft de veiligheid van deze vaccins lijken de beschikbare data uit de fase 3 klinische studies geen redenen tot bezorgdheid te geven. Hoewel de initiële bijwerkingen meer uitgesproken zijn dan bijvoorbeeld het geval is bij een griepvaccin, gaat het nog steeds om relatief milde bijwerkingen. In dit verband moet natuurlijk wel worden opgemerkt dat de follow-up periode in de klinische studies (iets meer dan twee maanden) te kort is om uitspraken te kunnen doen over eventuele bijwerkingen op middellange of lange termijn. Kortom, de voornaamste informatie die we nu wél al hebben op basis van de beschikbare data is dat de kans dat de bijwerkingen van de vaccinatie erger zouden zijn dan de effecten van het krijgen van COVID-19, minimaal is. Wat nog onduidelijk blijft, is de impact die vaccinatie zal hebben op de verspreiding van het virus in de samenleving, aangezien in de uitgevoerde klinische studies enkel de impact op het ontwikkelen van COVID-19 symptomen wordt nagegaan.

Ethische dilemma’s

Natuurlijk stellen zich, wanneer men nadenkt over vaccinatiebeleid, ook heel wat vragen die men niet kan beantwoorden door enkel naar harde klinische evidentie te kijken, maar die een bredere benadering vergen. Een eerste belangrijke vraag is: wat met al de mensen (in diverse landen) die als proefpersoon hebben deelgenomen aan klinische studies van COVID-19 vaccins maar die in de controlegroep van de studie zaten (en dus geen actieve stof, maar enkel een placebo ontvingen)? Zouden zij geen voorrang moeten krijgen omwille van ethische redenen? Een tweede dringend vraagstuk betreft de ‘gouden standaard’ waarmee nieuwe of nog in de pijplijn zittende COVID-19 vaccins moeten worden vergeleken: kan er na de goedkeuring door een (betrouwbare) geneesmiddelenregulator van zelfs maar één vaccin überhaupt nog sprake zijn van placebo-gecontroleerde klinische studies (waarin de helft van de proefpersonen geen actieve stof ontvangt) of zou dat onethisch zijn?

Voorrang wringt met studie langetermijneffecten

Laat ons beginnen met de eerste vraag: moeten de proefpersonen in de controlegroep van de studies voorrang krijgen om gevaccineerd te worden? Op strikt methodologische gronden moet worden opgemerkt dat het geven van dergelijke voorrang grote problemen zou opleveren voor de interpretatie van de resultaten van de studies op langere termijn. Dit heeft te maken met een probleem dat bekend staat als “attrition bias”: er zouden waarschijnlijk niet voldoende mensen in de controlegroep willen blijven, waardoor het onmogelijk zou worden om zicht te krijgen op zowel de bijwerkingen als de werkzaamheid op langere termijn van het vaccin in kwestie. De informatie die we nu hebben over de hoge werkzaamheid betreft immers enkel de korte termijn, en de beschikbare studiedata lijken te suggereren dat die hoge werkzaamheid na een paar maanden reeds duidelijk afneemt. Ook de ad hoc expertengroep van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), die zich buigt over de evaluatie van de kandidaat-vaccins, publiceerde een paar weken geleden het standpunt dat het voortzetten van placebogecontroleerde trials van groot belang is om de bovenvermelde cruciale informatie op een betrouwbare manier te kunnen bekomen, des te meer omdat het de bedoeling is uiteindelijk vele honderden miljoenen mensen te vaccineren. De Amerikaanse geneesmiddelenregulator FDA merkte in oktober op dat het verlenen van “gebruik in noodtoestand”-goedkeuringen voor vaccins helemaal niet hoeft te betekenen dat klinische studies ‘gedeblindeerd’ zouden moeten worden (met andere woorden: dat zou moeten worden onthuld welke proefpersonen een placebo ontvingen en welke niet).

Pfizer, het bedrijf waarvan reeds een vaccin werd goedgekeurd voor “noodtoestand”-gebruik in de VS, ziet dit echter anders en vindt dat het een “ethische verantwoordelijkheid” heeft om alle studiedeelnemers in te lichten over het feit dat een goedgekeurd vaccin beschikbaar is. Deze visie sluit aan bij het argument dat deze mensen (de proefpersonen die in de placebo groepen zaten) zich wel degelijk hebben opgegeven als vrijwilligers om deel te nemen aan potentieel risicovolle klinische studies, en dat het dan ook niet meer dan fair is dat zij aanspraak moeten kunnen maken op vaccinatie zo gauw een vaccin voldoende veilig en effectief wordt beschouwd door de regulator. Dit argument werd in juli reeds geopperd door dr. Francis Collins, het hoofd van de US National Insitutes of Health, en ook dr. Anthony Fauci stelt dat dit ethisch argument des te meer doorslaggevend is wanneer het product in kwestie een hoge effectiviteit blijkt te hebben. Indien dit ‘fairness’ principe niet zou worden toegepast, riskeert men bovendien dat het voor volgende klinische studies veel moeilijker zou worden om een voldoende groot aantal proefpersonen te rekruteren om de studie voldoende statistische ‘power’ te geven. Anderzijds is het wel zo dat het voor de meeste mensen (iedereen die niet in een van de twee hoogste prioriteitsgroepen zit) nog een hele tijd zal duren alvorens ze in aanmerking komen voor vaccinatie, en dat in die tussentijdse periode, alvorens het aanbod het niveau van de vraag bereikt, deelnemen aan klinische studies door velen nog steeds als een aantrekkelijke optie zal worden beschouwd om eerder kans te maken op vaccinatie.

De gouden standaard

Dit brengt ons tot het tweede vraagstuk, namelijk dat van de ‘gouden standaard’. Evidence Based Medicine vereist dat kandidaat-producten in klinische studies worden vergeleken met de beschikbare ‘gouden standaard’, het best mogelijke alternatief. Nu het Pfizer-BioNTech vaccin is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA en de Europese regulator (EMA), en ook het Moderna vaccin na de Amerikaanse goedkeuring hoogstwaarschijnlijk zeer binnenkort de Europese goedkeuring zal krijgen, zou dit impliceren dat nog te ontwikkelen of momenteel in de pijplijn zittende COVID-19 vaccins in klinische studies vergeleken zouden moeten worden met hetzij het Pfizer-BioNTech vaccin, hetzij het Moderna vaccin, en dus niet langer met een placebo. Het zou immers moeilijk worden om vrijwilligers te vinden voor placebo-gecontroleerde vaccinstudies eens een vaccin met bewezen werkzaamheid beschikbaar is. Echter, het stopzetten van placebogecontroleerde studies zou de facto neerkomen op een monopolie-positie voor de reeds goedgekeurde vaccins. Dat is niet alleen onwenselijk omdat het zou leiden tot veel te hoge prijzen; het zou bovendien voor de bedrijven in kwestie onmogelijk zou zijn om heel de wereldbevolking, of zelfs heel de bevolking van de rijke landen, van een vaccin te voorzien. Kortom, dit zijn bijkomende argumenten om wél te pleiten voor de voortzetting van een placebogecontroleerd design voor de lopende en nog op te starten vaccinstudies. Enkel op die manier kunnen we garanderen dat snel én veilig voldoende werkzame alternatieve vaccins op de markt zullen komen.